У 1702 році королева Анна зійшла на англійський престол. Протягом життя вона пережила 18 вагітностей. Жодного живого спадкоємця не вижило. П’ятеро дітей народились мертвими, восьмеро померли в дитинстві, решта — викидні. Сучасні історики медицини вважають, що причиною міг бути антифосфоліпідний синдром — аутоімунне захворювання, при якому імунна система атакує власні клітини. Сьогодні це діагностується аналізом крові і піддається лікуванню.

Імунна система: блискучий план з одним недоліком

Щоб захистити нас від тисяч невідомих збудників — вірусів, бактерій, паразитів, яких не існувало, коли формувалась наша імунна система — еволюція обрала радикальний підхід: вона зробила імунні клітини випадковими.

Кожен T- та B-лімфоцит несе унікальний рецептор, зібраний випадковою рекомбінацією генетичних фрагментів. Результат: трильйони унікальних клітин, що теоретично здатні розпізнати будь-якого ворога. Але випадковість має неминучу ціну: деякі рецептори спрямовані проти власних тканин організму.

Імунна система будує свою армію випадково — і потім все життя стежить за тим, щоб ця армія не обернулася проти своїх.

Організм впорює з цим кількома способами. Головний — тимус: орган, де молоді імунні клітини проходять перевірку безпеки. Ті, що реагують надто агресивно на власні тканини, знищуються. Але система не ідеальна — деякі аутореактивні клітини проходять відбір і потрапляють в кровотік. Саме тому існують аутоімунні захворювання, і саме тому потрібний другий рівень контролю.

Диригенти, яких шукали 30 років

• У 1995 році японський імунолог Шімон Сакаґучі опублікував результати, що спочатку зустріли зі скептицизмом. Він виявив, що серед T-лімфоцитів існує особлива субпопуляція — невелика, близько 5–10 % від загальної кількості, але з непропорційно великим впливом. Він назвав їх регуляторними T-клітинами, або T-Reg.
• Доказ їхньої ролі був елегантним. Коли T-Reg видаляли у здорових мишей, у них розвивалась системна аутоімунна хвороба: організм починав атакувати одночасно декілька органів. При відновленні T-Reg атака зупинялась. Ключ — ген FOXP3. Без нього T-Reg ні утворюються, ні функціонують. У людини аналогічна мутація спричиняє важкий синдром IPEX.
• Що роблять T-Reg? Вони виділяють протизапальні молекули — інтерлейкін-10 і TGF-β — і безпосередньо пригнічують активність інших імунних клітин. Якщо імунна система — це оркестр, то T-Reg — його диригенти.

Найбільший біологічний парадокс: чому мати не відторгує дитину

• З точки зору класичної імунології, вагітність — це імунологічний скандал. Плід несе гени батька — він напів генетично чужий для матері. За всіма правилами імунної відповіді його мають відторгнути. Однак цього не відбувається. Чому?
• Відповідь багатошарова, і T-Reg — один із її ключових елементів. У початку вагітності концентрація регуляторних T-клітин різко зростає в децидуа. Вони створюють локальну зону імунологічної толерантності. Додається HLA-G: молекула, унікальна для клітин трофобласту, що сигналізує материнським NK-клітинам не атакувати.
• Вагітність — це не ослаблення імунітету. Це його найвище досягнення: навчитися захищати одночасно матір і генетично чужого плоду.

Коли система дає збій

Розуміння норми дозволяє зрозуміти патологію. Кілька репродуктивних ускладнень сьогодні розглядаються з імунологічної перспективи.

Звичне невиношування

У жінок з двома і більше послідовними викиднями дослідники стабільно виявляють знижені рівні T-Reg в ендометрії. Причинно-наслідковий зв’язок підтверджено: у мишей зі штучно зниженою кількістю T-Reg частота викиднів значно зростає.

Прееклампсія

Це важке ускладнення пізньої вагітності — раптове підвищення артеріального тиску, ураження нирок, загроза життю матері та дитини — також має імунологічну складову. Жінки з прееклампсією показують дефіцит T-Reg і підвищену активність прозапальних клітин.

Невдалі ЕКЗ при хромосомно нормальних ембріонах

Генетично нормальний ембріон, нормальна морфологія ендометрію — але вагітності немає. Частина таких випадків пов’язана з імунологічними порушеннями: надмірна активність NK-клітин, дефіцит T-Reg, аутоантитіла.

Що це означає на практиці

• Репродуктивна імунологія — молода галузь, і не всі її застосування стали клінічним стандартом. Але деякі речі достатньо добре встановлені.
• Антифосфоліпідний синдром (АФС) — аутоімунний стан, при якому антитіла атакують фосфоліпіди і підвищують ризик тромбозу. Діагностується аналізом крові, лікується гепарином і аспірином.
• Аналіз NK-клітин ендометрію — виконується біопсією ендометрію у жінок з повторними невдачами імплантації.
• Імунологічне обстеження при звичному невиношуванні — включає тести на АФС, антинуклеарні антитіла (АНА) та антитіла до щитоподібної залози. Рекомендації ESHRE 2023 включають ці аналізи після двох або більше викиднів.
• Вітамін D — регулятор функції T-Reg. Дефіцит пов’язаний з підвищеним ризиком аутоімунних порушень і ускладнень вагітності.

Історія з хорошим кінцем

Антифосфоліпідний синдром — імовірна причина втрат королеви Анни — сьогодні діагностується як частина стандартного обстеження при звичному невиношуванні. Лікування аспірином і гепарином просте і широко доступне. Більшість жінок з АФС при правильному лікуванні виношують вагітність до терміну.

Королева Анна не могла знати, що причиною її втрат була молекула в її крові. Сьогодні це виявляється звичайним аналізом крові.

Головне

Імунна система — це не просто захист від інфекцій. Це один із центральних учасників вагітності: він вирішує, чи прийме матка ембріон, чи плацента забезпечить нормальний кровотік, чи розвинеться прееклампсія.

Словник термінів

• Регуляторні T-клітини (T-Reg) — субпопуляція T-лімфоцитів, що пригнічує надмірні імунні реакції. Ключовий посередник імунологічної толерантності під час вагітності.
• FOXP3 — головний перемикач для формування і функції T-Reg. Мутації спричиняють важкий синдром IPEX.
• HLA-G — молекула поверхні клітини, унікальна для клітин трофобласту. Сигналізує материнським NK-клітинам не атакувати плаценту.
• Антифосфоліпідний синдром (АФС) — аутоімунний стан, що підвищує ризик тромбозу плацента. Основна діагностована імунологічна причина звичного невиношування.
• uNK-клітини (маткові натуральні кілери) — спеціалізовані NK-клітини в ендометрії. У нормальній кількості сприяють імплантації; при надлишку активності можуть її гальмувати.